Place du dosage des marqueurs pharmacologiques (TDM) chez les patients avec une MICI traités par biothérapie anti-TNF ?
Le dosage des anti-TNF et la détection d’anticorps dirigés contre la molécule constituent une aide à la décision et à la stratégie thérapeutique chez les patients avec une MICI traitée par biothérapie anti-TNF1.
PK = pharmacocinétique
D'après Roblin X, et al. Therapeutic drug monitoring : vers un usage raisonné et raisonnable. Hepato-Gastro 2028 ; 25 : 8-15
Pour être interprétés de façon fiable, ces dosages doivent être réalisés juste avant la perfusion intraveineuse d’anti-TNF (taux résiduel) et à n’importe quel moment entre 2 injections d’anti-TNF administrés par voie sous-cutanée. Le dosage des TDM (Therapeutic Drug Monitoring) repose sur une méthode immuno-enzymatique simple et fiable, mais non remboursée par l’assurance maladie. Le dosage des TDM est utile principalement dans 3 situations cliniques1 :
- En cas de non-réponse primaire au traitement,
- En cas de perte de réponse secondaire (échappement thérapeutique),
- Comme aide à la décision de désescalade thérapeutique.
Place des dosages TDM en cas de non-réponse primaire
Près de 30 % des patients avec une MICI qui débutent une biothérapie anti-TNF ne répondent pas au traitement d’induction, quel que soit l’anti-TNF1. L’absence de réponse clinique sous biothérapie anti-TNF évaluée entre 10-14 semaines après le début du traitement définit la non-réponse primaire.
L’idéal dans cette situation avant de décider d’un changement de traitement est de disposer d’un dosage des taux sériques d’anti-TNF afin de s’assurer que les taux de médicaments sont thérapeutiques ou supra-thérapeutiques (définissant l’échec pharmacodynamique). L’accès au dosage permet ainsi d’envisager une intensification de dose des anti-TNF en cas de taux infra-thérapeutiques (échec pharmacocinétique) avant de changer de stratégie (la clairance des anti-TNF étant accrue en cas de charge inflammatoire importante et d’hypoalbuminémie).
Proposition d’algorithme en cas de non-réponse primaire à un anti-TNF
D'après Roblin X, et al. Therapeutic drug monitoring : vers un usage raisonné et raisonnable. Hepato-Gastro 2028 ; 25 : 8-15
Ci-dessus, un algorithme basé sur le dosage des TDM pendant l’induction d’une biothérapie par anti-TNF mesuré précocement entre 2 et 6 semaines après le début du traitement. On distingue schématiquement 2 situations pharmacologiques en cas de non-réponse primaire à l’induction :
- Les taux d’anti-TNF sont adéquats. Il s’agit donc d’un échec pharmacodynamique justifiant d’un changement de classe thérapeutique ou une chirurgie.
- Les taux de médicaments sont bas ou indétectables sans anticorps détectables.
Il s’agit alors d’un échec pharmacocinétique qui justifie une intensification de dose (escalade thérapeutique) soit par une augmentation de la dose du médicament et/ou un raccourcissement de l’intervalle entre les administrations du médicament1.
Aide à la décision en cas d’échappement secondaire
La survenue d’une perte de réponse aux anti-TNF est une situation fréquente estimée entre 15-30 %, quelle que soit la biothérapie. L’échappement thérapeutique à un anti-TNF constitue l’indication la plus étayée du dosage des TDM.
Il permet d’obtenir des informations précieuses sur la nature de l’échec sous traitement et ainsi d’aider à la prise de décision thérapeutique.
La figure ci-dessous synthétise les différentes situations rencontrées chez un patient avec une MICI sous biothérapie anti-TNF en perte de réponse au traitement selon les résultats des TDM.
D'après Roblin X, et al. Therapeutic drug monitoring : vers un usage raisonné et raisonnable. Hepato-Gastro 2028 ; 25 : 8-15
Brièvement, en cas de taux infrathérapeutique sans anticorps détectable (situation la plus fréquente chez plus de la moitié des patients), il s’agit d’un échec pharmacocinétique non immunogène justifiant d’une intensification de dose du traitement. Dans la situation de taux thérapeutique ou supra-thérapeutique sans anticorps détectable (un quart des cas), il s’agit d’un échec pharmacodynamique justifiant un changement de classe du médicament. Enfin, en cas d'anticorps anti-médicament détectables, il s'agit d'un échec immunogène qui requiert un changement d'anti-TNF.
Aide à la décision de désescalade thérapeutique
Un allègement thérapeutique est parfois sollicité par les patients avec une MICI. La décision est délicate et est conditionnée par de multiples facteurs. Il est alors requis que le patient soit en rémission clinique, idéalement en rémission profonde et cela depuis longtemps.
Dans cette situation, la décision de suspendre le traitement anti-TNF peut aussi être guidée par le dosage des TDM. Ainsi, chez les patients en rémission avec un taux supra-thérapeutique, il a été montré qu’un allègement de traitement (baisse de dose, élargissement des intervalles d’administration) ne s’accompagnait d’aucune conséquence clinique ou biologique délétère 4. En cas de taux indétectable d’anti-TNF, l’arrêt des anti-TNF chez des patients en rémission s’accompagnait d’un risque de rechute réduit (même si encore élevé à ≈ 50 % des cas)5.
Comment interpréter les résultats des dosages TDM et quels seuils retenir ?
En cas de situations de maladie sévère, à pronostic péjoratif comme la présence de lésions anopérinéales, les seuils de médicaments nécessaires pour obtenir une rémission sont certainement à revoir à la hausse. Il est nécessaire de savoir qu’en cas de taux circulants de médicaments, la recherche d’anticorps anti-médicament n’est pas fiable avec les techniques dites « drug sensitive » utilisées en France. Ainsi, le taux d’anticorps n’est pas interprétable en cas de taux sériques détectables. Dans cette situation, des techniques de dosage des anticorps anti médicament dite « drug tolerant » devraient être utilisées1,6. Elles permettent de détecter des anticorps anti médicaments indépendamment des taux de médicament circulant.
Principales limites ou freins au dosage TDM sous biothérapie 1,3
- Absence de remboursement
- Interprétation parfois délicate des résultats
- Importance des seuils à connaitre pour une interprétation des résultats
- Variabilité selon la méthode de dosage
- Non validé pour les biothérapies autres que les anti-TNF
En conclusion, le dosage des TDM chez les patients sous biothérapie anti-TNF constitue une aide importante, notamment dans la situation de perte de réponse sous traitement pour guider la décision médicale.
Article rédigé en collaboration avec un gastro-entérologue.
Références
- Roblin X, Veyrard P, Del Tedesco E, Paul S. Therapeutic drug monitoring : vers un usage raisonné et raisonnable. Hepato-Gastro 2018 ; 25 : 8-15.
- Colman RJ, Portocarrero-Castillo A, Chona D, Hellmann J, Minar P, Rosen MJ. Favorable Outcomes and Anti-TNF Durability After Addition of an Immunomodulator for Anti-Drug Antibodies in Pediatric IBD Patients. Inflamm Bowel Dis. 2021 Mar 15;27(4):507-515. doi: 10.1093/ibd/izaa108.
- Roblin X, Williet N, Boschetti G, et al. Addition of azathioprine to the switch of anti-TNF in patients with IBD in clinical relapse with undetectable anti-TNF trough levels and antidrug antibodies: a prospective randomised trial. Gut. 2020 Jul;69(7):1206-1212.
- Van Assche G et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled infliximab maintenance : a randomized trial. Gastroenterology 2008 ; 134 : 1861-8.
- Louis E, et al Gastroenterology 2012 doi: 10.1053/j.gastro.2011.09.034.
- Roblin X, Riviere P, Flamant M, et al. Proactive Therapeutic Drug Monitoring of TNF Antagonists in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2018 Aug 16;24(9):1904-1909.