Hypercholestérolémie Familiale Hétérozygote

Hypercholestérolémie & dyslipidémie mixte

Indication ¹

Repatha^® est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, et chez les patients pédiatriques à partir de 10 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en complément d’un régime alimentaire :

• en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-c, sous statine à dose maximale tolérée ou,
• seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Place dans la stratégie thérapeutique ²

Repatha^® doit être utilisé en 3^ème intention en complément des mesures hygiéno-diététiques et en association à un traitement oral hypolipémiant optimisé, ou en monothérapie uniquement en cas de contre-indication (CI) ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe :

• chez les adultes présentant une HFHe à très haut risque cardiovasculaire, insuffisamment contrôlée par un traitement hypolipémiant optimisé et nécessitant un traitement par LDL-aphérèse
• chez les enfants et adolescents à partir de 10 ans présentant une HFHe diagnostiquée selon les critères de Wiegman, insuffisamment contrôlée (LDL-c > 1,30 g/L) par un traitement hypolipémiant oral maximal toléré.

Pour rappel, un traitement hypolipémiant optimisé est défini comme : une statine à dose maximale tolérée en association à l’ézétimibe si pas de CI ou d’intolérance avérée aux statines et à l’ézétimibe ; une statine à dose maximale tolérée seule, en cas de CI ou d’intolérance à l’ézétimibe ; l'ézétimibe seul en cas de CI ou d’intolérance avérée aux statines.

Repatha^® n’a pas de place dans les autres situations cliniques de l’AMM, notamment en association avec un traitement hypolipémiant non optimisé.

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique autosomique dominante liée principalement à une mutation sur un des trois gènes impliqués dans le catabolisme des particules LDL (Low Density Lipoprotein). : récepteur LDL (70 %), apolipoprotéine B (6-8 %), PCSK9 (1-2 %), anomalie génétique non identifiée (20 %)^1-3.

Quelle que soit l’anomalie génétique, la maladie débute dès l’enfance et entraîne une atteinte artérielle structurale et fonctionnelle qui se développe sur plusieurs décénnies et conduit à l'athérosclérose. Elle est d’autant plus sévère que le taux de LDL-c est élevé. Ces anomalies artérielles expliquent la survenue accrue et précoce d'accidents cardiovasculaires. La précocité, la sévérité et la fréquence des atteintes cardiovasculaires peuvent être aggravées lorsque d'autres facteurs de risque sont présents comme l'hypertension artérielle, le diabète et l'obésité².

Selon que l’un ou les 2 parents sont porteurs, la maladie peut être de forme hétérozygote (1 allèle muté) ou homozygote (2 allèles mutés)^1-4.

Forme hétérozygote

• 1/250 dans la population générale, elle fait partie des affections génétiques les plus fréquentes
• Concentration LDL-C 2 à 3 fois supérieure à la normale, soit entre 1,9 g/L et 4 g/L
• Risque cardiovasculaire x13 vs population générale
• Pronostic favorable si le traitement est adapté et précoce

Forme homozygote

• 1/1 000 000 dans la population générale
• Concentration LDL-C 6 à 8 fois supérieure à la normale, soit entre 4 g/L et 12 g/L
• Pronostic sévère : expression phénotypique très sévère avec la survenue d'accidents vasculaires dès l'adolescence :
• • premiers événements cardiovasculaires graves vers l’âge de 10 ans
  • sans traitement, l’espérance de vie moyenne est de 18 ans et le risque de mort subite avant 40 ans est multiplié par 50

Quel que soit le cas de figure, l’hypercholestérolémie familiale est une maladie qu’il est nécessaire de dépister le plus précocement possible¹ :

• Le risque de faire un accident cardiovasculaire à un âge jeune est très élevé, alors qu’un traitement correctement conduit réduit ce risque.
• Du fait de son mode de transmission, dépister un patient atteint d’hypercholestérolémie familiale peut permettre d’identifier d’autres membres de la famille. Les enfants doivent êtres dépistés à partir de l’âge de 3 ans et traités à partir de l’âge de 8-10 ans.
• L’identification et le diagnostic génétique (quand il est effectué) conduisent le plus souvent les patients à une meilleure observance des traitements.

Le diagnostic de l’hypercholestérolémie familiale repose sur 3 caractéristiques fondamentales : Élévation du LDL-, antécédents familiaux, signes cliniques¹.

Confirmer l'hyper-LDL-cholestérolémie et évaluer son importance sur au moins deux dosages sanguins réalisés à jeun à quelques semaines d'intervalle².

Rechercher les facteurs de risque cliniques (tels que l'obésité et l'hypertension artérielle) et biologiques (hypertriglycéridémie et élévation de la lipoprotéine (a)) associés².

Confirmer le caractère primitif de l'hypercholestérolémie et exclure les causes secondaires, dont les plus fréquentes sont² :

• obésité,
• hypothyroïdie,
• maladies de surcharge (glycogénoses, sphingolipidoses),
• maladies hépatiques (cholestases, cirrhoses biliaires primitives),
• maladies rénales (syndrome néphrotique notamment),
• certains médicaments (contraceptifs oraux, corticoïdes, bêtabloquants, trétinoïnes, etc.).

Identifier les formes d'hypercholestérolémie monogénique à fort risque athérogène. L'interrogatoire doit rechercher une histoire familiale évocatrice :

• hypercholestérolémie connue avec ou sans traitement hypocholestérolémiant,
• antécédents d'accidents cardiovasculaires précoces (angine de poitrine, infarctus du myocarde, intervention coronarienne percutanée, pontage de l'artère coronaire, accident vasculaire cérébral ischémique, décès soudain de cause cardiaque, ou artériopathie périphérique avant 55 ans chez les hommes et 60 ans chez les femmes) chez un parent du premier ou du second degré. Le profil lipidique biologique des parents doit alors être évalué².

Exemple de score clinique (critères DLCN : Dutch Lipid Clinic Network) permettant d’établir une probabilité diagnostique d’hypercholestérolémie familiale¹.

Le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale doit être confirmé par un diagnostic génétique qui permet également de rechercher des mutations responsables de cette anomalie. Les centres de référence en lipidologie sont précisément développés à cet effet³.

L’intolérance aux statines se définit par la présence d’effets indésirables qui se résolvent à l’arrêt des statines et qui nécessitent une interruption du traitement ou une limitation de son intensité en dessous de celle nécessaire à l’atteinte des objectifs thérapeutiques. Les principaux effets indésirables rapportés avec les statines sont hépatiques, métaboliques, et surtout musculaires, avec environ 10 à 15 % des patients traités concernés^1-3.

Les troubles musculaires constituent l’effet secondaire caractéristique des statines et sont la source de la très grande majorité des cas d’intolérance effective ou ressentie, et d’arrêt du traitement. Il existe différents types d’atteintes, regroupées sous le nom de symptômes musculaires associés aux statines (SMAS), d’intensité croissante pouvant constituer une intolérance et mener à l’arrêt du traitement¹ :

• Les myalgies fréquentes qui correspondent à toute douleur musculaire, sans élévation de la créatine phosphokinase (CPK) plasmatique^4,5.
• Les myosites sévères mais rares, qui regroupent les manifestations musculaires avec augmentation des CPK^4,5.
• Les rhabdomyolyses qui sont une complication grave comprenant des douleurs musculaires, une élévation importante des CPK (> 10 fois la limite supérieure de la normale), une augmentation de la créatinine plasmatique et, habituellement, des urines foncées avec myoglobinurie^4,5.

Les SMAS apparaissent généralement après l’initiation du traitement (4 à 6 semaines), mais peuvent parfois être observés plusieurs années après la mise en route de la thérapie par statines. De plus, le risque de développer des SMAS augmente avec le dosage de statine et l’âge ; et plusieurs études suggèrent que les statines lipophiles seraient plus fréquemment à l’origine de myopathie que les statines hydrophiles. Devant le caractère subjectif des symptômes musculaires, il est nécessaire d’effectuer une anamnèse détaillée en cas de SMAS : chronologie des symptômes par rapport à l’introduction et l’arrêt de(s) statine(s), historique des posologies, caractéristiques des douleurs, impact dans la vie quotidienne, … et un examen clinique ciblé. Un bilan biologique est nécessaire, afin d’évaluer la fonction rénale et hépatique, les CPK et la TSH. La vitamine D peut également être mesurée au cas par cas^4,5.

Les recommandations de l’European Society of Cardiology (ESC) de 2019 proposent une conduite à tenir et qui prend en compte l’intensité des symptômes, leur imputabilité au traitement et le taux de créatine phosphokinase (CPK)¹.

Les recommandations sont issues de groupes de réflexion internationaux et ne peuvent se substituer aux AMM et places dans la stratégie thérapeutique définies en France par la Commission de la Transparence. Pour plus d’information, consultez les avis de la Commission de la Transparence de chaque médicament avant prescription.

S’il faut remettre en question le traitement en cas de SMAS, différentes stratégies sont envisageables avant de conclure à une intolérance aux statines : l’arrêt provisoire des statines, la réintroduction des statines à plus faibles doses, le changement de statines, voire leur administration en prises espacées. Grâce à cela, il serait possible de trouver une statine à dose tolérable pour presque tous les patients. En effet, une statine prise même à dose réduite est toujours meilleure que l’absence de statine chez des patients à très haut risque cardiovasculaire. Ce n’est qu’en cas d’échec, après plusieurs tentatives de réintroduction d’un traitement par statine, que l’on pourra parler d’intolérance aux statines et envisager, dans ce cas, l’utilisation d’autres agents hypolipémiants, tels que l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9^2,3.